对于杂合型家族性高胆固醇血症患者而言，终身服药的命运，或许正在迎来改变。
今年3月，上海交通大学医学院附属仁济医院夏强院士团队在《自然·医学》发表全球首个运用肝脏靶向体内碱基编辑技术，治疗杂合型家族性高胆固醇血症的Ⅰ期临床试验结果——通过一次静脉输注，精准沉默肝脏中的PCSK9基因，6例患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅超50%，且疗效持续稳定。
这项主要研究者、仁济医院肝脏外科副主任医师万平向界面新闻分享了这项最新的研究成果，以及自己作为肝脏外科医生，如何关注到基因治疗的心路历程。
这项起点可追溯至2022年的研究，动机有点叛逆——一群每年经手数百台肝移植的外科医生，希望能给患者用上肝移植以外的治疗方式。
仁济医院肝外科在国内赫赫有名，其每年的肝移植数量居全国首位，儿童肝移植量更是全球第一。
万平告诉界面新闻，仁济的肝移植中心至今已完成4000多例儿童肝移植，其中400多例是遗传代谢性肝病，但在这些患者中，部分患者肝脏仅是存在基因突变导致的功能问题，肝脏结构还是好的，于是他便开始思考——是否可以改变基因，让患者免于肝移植手术。
作为深耕儿童肝移植临床一线的外科副主任医师，万平接触过20多种不同的遗传代谢性疾病。这些疾病虽然表现各异，却有一个共同特征——都是由肝脏单基因突变引起。
这也为他明确了思考方向——如果切除病变肝脏、通过移植换肝是一种方案，那能否更往前一步，通过修复单个引发问题的基因，来治愈患者。
但用修复基因的方式来治疗遗传代谢性肝病并不容易。
基因治疗并非新事物，但其发展历程也证明了它的实现难度。1999年，18岁的Jesse Gelsinger因载体毒性引发多器官衰竭去世，行业猛然惊醒——安全性是基因治疗必须跨越的一道门槛，不然一切皆是空谈。
而肝脏的生理特性使基因治疗难上加难。比如，肝脏是人体最大的内脏器官，肝细胞数量庞大，代谢通路需较高比例的细胞功能正常才能维持平衡。又如，肝脏再生能力虽为进化优势，却容易稀释基因治疗效果。
转机出现在2025年。碱基编辑联合脂质纳米颗粒（LNP）成为新策略——脂质纳米颗粒像快递包裹一般，将编辑工具mRNA递送进肝细胞修正DNA，随后自我降解，但永久改写基因序列。
这套方案也解决了既往的一些安全性瓶颈问题，比如无需数百亿病毒颗粒避免高剂量毒性、脂质纳米颗粒不引发预存免疫等。
不过，基因治疗的核心技术难题依旧，因为摧毁基因容易，修复基因很难。
万平用了一个比喻——就像一架飞机，如果要让它飞不起来，弄坏一个螺丝钉足矣；但要是飞机已经坏了，想要它顺利飞行，首先要找到其失控原因，其次要精准修复每损伤部位，这比弄坏一个螺丝钉要麻烦许多。
更棘手的是，同一疾病的突变类型多达数百种，逐种修复既不现实也不经济。
万平团队选择了"代谢旁路"策略——不直接修复坏掉的A基因，而是通过摧毁B基因，来弥补A基因的功能缺失。这好比主干道堵车时，去疏通一条辅路，让车流重新畅通。
这项策略在家族性高胆固醇血症（FH）得到了实验机会。
仁济医院团队发布在《自然·医学》的文章正是狙击了此类疾病，具体是杂合型家族性高胆固醇血症（杂合型FH/HeFH）。
家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传的脂质代谢疾病，以显著升高的低密度脂蛋白胆固醇和早发心血管疾病为核心特征。
这类疾病的核心缺陷在于LDL受体功能缺陷，它会导致肝脏无法有效清除血液中的LDL颗粒，也就是低密度脂蛋白颗粒——其携带胆固醇，也就会导致胆固醇在血管壁沉积。
并且，家族性高胆固醇血症是一种比较常见的遗传病，在每300至400人中，就会有一名杂合型（HeFH）患者；另一种疾病分型纯合型则极为罕见，发病率约1/16万至1/20万，发病情况也更凶险。
基于中国人口基数，杂合型患者约在300万至450万之间。若不及时干预，杂合型患者约半数在45岁前即可发展为冠心病等动脉粥样硬化性心血管疾病；纯合型则进展更快，幼年期即可出现严重并发症。
研究团队选的那条辅路，叫做PCSK9基因。
PCSK9的正常功能是与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，引导LDLR进入溶酶体降解，使得肝细胞表面LDLR减少，削弱对血液中LDL颗粒的清除，最终导致血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，胆固醇在血管壁沉积，产生动脉粥样硬化。
如果把肝脏想象成一个废弃物处理工厂，血液中的LDL-C是需要被清理的垃圾，PCSK9通过破坏工厂里的垃圾抓手LDLR，来干扰垃圾清理；反之，破坏PCSK9就能保护这些抓手，提升清理效果。
当然，PCSK9是治疗高胆固醇血症的经典靶点，已有一系列药物围绕该靶点起效，国内该领域药物开发进展迅速。
2018年，安进公司的依洛尤单抗（瑞百安）成为中国首个获批的PCSK9抑制剂。2023年，信达生物的托莱西单抗（信必乐）作为国内首个自主研发的全人源单抗获批；同期，诺华英克司兰钠（乐可为）以siRNA技术实现半年一针的超长效给药。
2024年至2025年初，康方生物、君实生物、恒瑞医药三家国产单抗相继上市。目前，国内在售的PCSK9抑制剂已达六款。而在创新药进医保后，产品年治疗费用从早期的数万元降至千元级别，患者可及性也在提升。
但即便如此，降脂治疗的长期依从性依旧是问题。一项来自诺华公司的数据显示，PCSK9单抗类药物长期依从性仅为10%-20%，6个月中断率高达86%。
会出现依从性问题的原因也很简单——即使要终身用药，也没人想一直打针。一位参与试验的患者曾对万平表示，他不想终身吃药和打针，如果能一针解决问题，就愿意尝试。
从研究结果来看，这位患者所期待的一针解决问题得到了初步验证。至少，在入组的6例患者身上是如此。
文章显示，本次临床试验共纳入6例患者，分为0.2、0.4、0.6 mg/kg三个剂量组开展研究；在接受治疗后的24周，0.6mg/kg的高剂量组患者血清PCSK9水平平均降低74.4%，血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平平均降低52.3%，降脂疗效持续稳定。
安全性方面，患者出现的最常见不良反应为发热、肌痛等输注相关反应，均在24小时内自行缓解；部分患者出现转氨酶暂时性波动，但在短期内恢复了正常；临床试验中没有特别严重的不良事件，更没有患者因不良事件退出。
这意味着，这项研究初步从有效性、安全性两大维度验证了该基因治疗手段的临床价值。
当然，这项研究尚处早期。仁济医院公众号显示，研究团队将对受试者开展长达15年的随访以监测远期疗效，并持续优化脂质纳米颗粒配方，推动其向成熟临床应用迈进。
万平告诉界面新闻，该研究的核心价值是证明了基因编辑疗法治疗肝脏疾病可行。
进一步理解，其振奋人心之处在于，因单基因突变引起的肝脏代谢功能异常遗传病在种类上不少，如家族性高胆固醇血症属于脂质代谢障碍，另有其他障碍，理论上，若是针对家族性高胆固醇血症的碱基编辑疗法可行，这类疾病中部分病种也可探索类似治疗路径。
万平透露，团队已着手尝试用基因编辑治疗原发性高草酸尿症I型——一种罕见的遗传病，患者因肝脏代谢缺陷导致草酸钙结石，最终需要肝肾联合移植。
他认为，在更长远的愿景中，基因治疗的可能性还有很多，比如或许还能解决移植后的免疫耐受难题，让患者摆脱终身服药。如他所言，基因编辑是生命科学的下一场革命，而人类已经站到了门口。
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